Di San Francisco, Jill Valentine berurusan dengan wabah zombie dan T-Virus baru, Leon Kennedy mengikuti jejak ilmuwan DARPA yang diculik, dan Claire Redfield sedang menyelidiki ikan mengerikan yang membunuh paus di teluk. Bergabung dengan Chris Redfield dan Rebecca Chambers, mereka menemukan jejak petunjuk dari kasus masing-masing yang semuanya berkumpul di lokasi yang sama, Pulau Alcatraz, tempat kejahatan baru berdiam dan menunggu kedatangan mereka.